美国FDA对于医疗器械的分类

根据在临床应用中可能会给病人或使用者带来的风险等级的不同，美国FDA将医疗器械分为三类（I、II、III），其中III类风险等级最高。FDA每一种医疗器械都明确规定其产品的分类和管理要求。

第I类的医疗器械的风险最低（占47%左右）。绝大部分产品只需进行注册、列名和实施GMP规范，产品即可进入美国市场，其中极少数产品连GMP也豁免，极少数保留产品则需向FDA递交510(K)申请即PMN(Premarket Notification)。

第II类医疗设备承担的风险比第一类要高（占46%左右），如果失败或出现问题会对人体或使用者带来不同程度的伤害，但是并不严重，也不会导致人命。超过一半的II类设备需要经过PMN或510(K)许可审查过程。

第III类医疗设备在这三种分类设备中的承担的风险最高（占7%左右），多为维持、支持生命或植入体内的器材，对病患具有潜在危险，可能引起伤害或疾病者，如心律调节器、子宫内器材及婴儿保温箱等。企业在进行注册和列名后，须实施GMP并向FDA递交PMA(Premarket Application)申请(部分Ⅲ类产品还是PMN)。

510(K)意在证明该产品与已经合法上市的产品实质性等同。PMA意在提供足够、有效的证据证明医疗器械按照设计和生产的预期用途，能够确保产品的安全有效。目前，大约I类产品的7%，II类产品的92%，III类产品的80%需要510(K)；而III类产品的20%需要PMA申请。

对Ⅰ类产品，企业向FDA递交相关资料后，FDA只进行公告，并无相关证件发给企业；对Ⅱ、Ⅲ类器械，企业须递交PMN或PMA，FDA在公告的同时，会给企业以正式的市场准入批准函件（Clearance），即允许企业以自己的名义在美国医疗器械市场上直接销售其产品。至于申请过程中是否到企业进行现场GMP考核，则由FDA根据产品风险等级、管理要求和市场反馈等综合因素决定。

De NOVO:

在美国，对于没有合法上市对比产品的器械，即使属于中低风险，仍然无法通过510(k)申请途径建立实质等同，获得上市许可。针对这类产品，FDA于多年前建立了De Novo申报途径，对产品进行普通控制或特殊控制，避免按照最高类别III类申报，给企业降低负担，以便患者能够及时获得安全有效的器械。

·De Novo 途径于1997年加入到食品和药物管理局现代化法案（Food and Drug Administration Modernization Act, FDAMA）中，为在进行上市前通告510(K) 申请时收到“非实质等同”（NSE）而自动归为III类的低到中等风险的新型器械提供一个新的流程，任何企业在进行510（k）申请的时候收到NSE通知后30天内，都可以向FDA提交De Novo请求，根据风险评估对器械分类成I类或者II类。

·2012年7月9日，根据食品和药品监督管理局安全和创新法案（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA）607章修订的FD&C法案的513 (f) (2)章节，为企业提供了一个新选择，如果企业已经确定没有与他们的产品已上市的等价器械，不需要先提交510 (k) 申请，可以直接向FDA提交De Novo请求，根据风险评估对器械分类成I类或者II类。 

·该申请途径实施至今，已经有235种器械通过此途径上市，其中2012年以后有170种。

FDA发布的De Novo分类规则新草案更加透明有效地阐明了在该路径中提交文件的需求和FDA审核的过程，例如，拟议的法规和要求将提供关于重新分类过程的结构、清晰度和透明度，包括与重新分类请求的格式和内容有关的要求，以及接受、批准、拒绝和撤回重新分类请求的过程和标准。如果最终确定，将有助于对新型医疗设备进行适当分类，使设备开发商能够利用这一路径开发更多的新型设备。

De Novo路径使得更多符合现代性能安全标准的新型器械上市，并可以作为510 (k) 申请路径实质等同评价的对比产品，有利于FDA正在进行中的510 (k) 改革。与此同时，FDA也会采取新的方法，促进在510(k)路径的实质等同对比过程中使用更加现代的对比产品，从而又促进更多的器械采用De Novo途径。

 

FDA PMA的申请:

PMA申请可以分为新的PMA申请和PMA补充申请，其中新的PMA申请是指申请人对所生产的从未被FDA批准过的新产品提出的申请，而PMA补充申请则是申请人拟对一个已批准PMA申请的产品进行影响安全性和有效性的改变前提出的申请。

FDA将在收到申请后的45天内，书面通知申请人该申请是否已经被立案审查。如果FDA拒绝立案，将书面通知申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由，申请人可以选择按照通知要求补充资料后重新申请，也可以要求重新讨论或者复审；如果FDA决定立案审查，书面通知中将包含该PMA的引用编号和立案日期，并开始为期180天的审查。

 

PMA的申请流程如下：

医疗器械的临床试验

另外，对于临床试验结果，510（K）申请时很少需要，并且企业可以自己决定是否提交临床资料，对于PMA申请则全部都需要临床报告。所有来自PMA的临床研究必须遵守研究用器械豁免（IDE）规范。IDE要求制造商在临床研究启动之前必须获得FDA或多个机构审查委员会的同意进行研究。在临床研究期间，FDA有权检查和审计临床研究单位及计划实施情况，以确保其符合IDE规范。

IDE申请的内容包括：

（1）发起者和生产厂的信息；

（2）器械信息；

（3）先期研究报告；

（4）研究计划；

（5）生产信息；

（6）研究人员信息；

（7）审查委员会信息；

（8）销售信息；

（9）标签；

（10）知情同意书；

（11）环境影响评估等。

医疗器械的临床试验可分为可行性验证（Feasibility study）和关键性试验（Pivotal study）。Feasibility study就好比药物的I/II期试验（也称探索性试验），其目的主要是为后面的pivotal study的开展提供数据支持或者是概念性验证（proof of concept），对于临床终点以及样本量的选择范围相对宽松，关注的指标主要是安全性和潜在的有效性或收益/风险比。

Pivotal study通常在Feasibility study之后展开，是器械上市最主要的临床支持。其设计的主旨在于评估器械的安全性和有效性，因此如何选择临床终点和样本量大小非常关键。在这个阶段可能会加入随机分组、盲法以及随访等。相应地，FDA对于pivotal study的审核过程也会更加复杂。

通常而言，器械的临床试验会同时考虑一个以上的安全性主要终点和一个以上的有效性主要终点，同时达到时可视为临床试验的成功。当然也可能发生临床试验成功而未能获批上市的情况，比如临床过程中发现了意料之外的不良反应事件而没能被主要临床安全性终点所“捕获”，或者出现了与试验结果相悖的其他临床/临床前数据等。

一般而言相比于药物临床试验，器械临床规模往往较小，有些难以做到随机、盲法、对照等要求，结果可能很大程度上依赖于医师的水平，临床终点的选择相对多样等。但和药物一样，“安全和有效”是器械临床试验设计和评价的关键所在。